Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit)

Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit)

Morbus Wilson ist eine Erbkrankheit, die zu einer Störung des Kupferstoffwechsels führt. Als Folge sammelt sich in den Organen (vor allem in Leber und Gehirn, aber auch in Augen, Nieren etc.) zu viel Kupfer an. Ursache ist ein Gendefekt im Wilson-Gen. Er führt dazu, dass das Wilson-Protein weniger Kupfer binden kann.

Der Gendefekt muss allerdings in zwei Kopien vorliegen, damit die Erbkrankheit zur Ausprägung kommt. Das heißt, erst wenn sowohl Mutter als auch Vater ein defektes Wilson-Gen besitzen, kann sich beim Kind theoretisch ein Morbus Wilson entwickeln – sofern es beide Kopien vererbt bekommt. Die Wahrscheinlichkeit hierfür beträgt 25 Prozent.

Liegt beim Kind dagegen nur eine Kopie des defekten Gens vor, kommt Morbus Wilson nicht zur Ausprägung. Es kann das Gen aber an seine Nachkommen weitergeben.

Andere Bezeichnungen für Morbus Wilson sind:

• Kupferspeicherkrankheit
• hepatolentikuläre Degeneration
• Degeneratio hepatolenticularis
• Pseudosklerose Westphal

Geringe Mengen Kupfer sind kein Problem

In geringen Mengen benötigt der Körper Kupfer für verschiedene Stoffwechselprozesse. Das Spurenelement spielt in vielen Bereichen des Körpers eine wichtige Rolle, so etwa für:

• Nervenzellen
• Knochen
• Bindegewebe
• Melanin (Hautpigment)

Pro Tag nehmen wir mit der Nahrung im Durchschnitt etwa 2 bis 5 Milligramm Kupfer zu uns. 40 bis 60 Prozent dieses Kupfers nimmt der Körper über den Dünndarm auf – und zu geringen Teilen auch über den Magen. Das restliche, nicht aus dem Nahrungsbrei aufgenommene Kupfer wird mit dem Stuhl wieder ausgeschieden.

Freies Kupfer ist giftig für den Körper

Ungebundenes, "freies" Kupfer wirkt bereits in kleinen Mengen rasch giftig (toxisch). Deswegen liegt Kupfer im Körper normalerweise immer an bestimmte Eiweiße (Proteine) gebunden vor und ist in dieser Form ungefährlich.

Warum wirkt freies Kupfer toxisch? Freie Kupfermoleküle können neben Eiweißbindungen, die für den Körper sinnvoll sind, auch Bindungen mit anderen Eiweißen eingehen und so in Stoffwechselreaktionen eingreifen. Dabei entstehen freie Radikale, die in größerer Menge andere Moleküle schädigen können, so etwa das Erbgut der Zelle (DNA) oder Lipide, die wichtiger Bestandteil der Zellmembranen sind.

Wilson-Protein verhilft zu schadloser Aufnahme und Ausscheidung

Vom Darm gelangt das Kupfer aus der Nahrung zur Leber. In den Leberzellen befindet sich das Wilson-Protein. Seine Aufgabe ist es, in der Leberzelle vorhandenes Kupfer zu binden und dafür zu sorgen, dass die Kupfermoleküle eine Verbindung mit der Vorstufe eines Transporteiweißes eingehen, deren Endform das nun kupferhaltige Caeruloplasmin bildet. In Form von Caeruloplasmin gelangt Kupfer über den Blutkreislauf zu Organen und Geweben, die das Spurenelement benötigen.

Gibt es einen Überschuss an Kupfer in der Leber beziehungsweise in den Leberzellen, wandert das Wilson-Protein kupferbeladen zur Membran der Leberzellen und gelangt mit der von ihnen abgegeben Gallenflüssigkeit zur Galle. Von hier aus wird das überschüssige Kupfer zusammen mit der Gallenflüssigkeit über den Stuhl ausgeschieden.

Defektes Wilson-Protein verursacht Kupferansammlung

Durch das defekte Wilson-Protein funktioniert dieser Prozess bei Menschen mit Morbus Wilson jedoch nicht. Daher sammelt sich bei ihnen immer mehr Kupfer in den Leberzellen an und bewirkt, dass die Leber nicht mehr richtig arbeiten kann.

Auch der Abtransport des überschüssigen Kupfers über die Galle funktioniert so nicht mehr oder kaum noch. Während die Galle bei Gesunden täglich rund 2 Milligramm Kupfer ausscheidet, beträgt die Menge bei Menschen mit Morbus Wilson nur etwa 0,2 bis 0,4 Milligramm.

Als Folge des defekten Wilson-Proteins sinkt auch der Gehalt an Caeruloplasmin, da das Wilson-Protein kein oder kaum noch Kupfer auf die Vorstufe des Transporteiweißes lädt. Bei Blutuntersuchungen stellt man daher in der Regel einen niedrigen Serum-Caeruloplasmin-Gehalt fest.

Sobald der Kupferspeicher der Leber voll ist, gelangt immer mehr ungebundenes, freies Kupfer in den Blutkreislauf und lagert sich zusätzlich zur Leber in anderen Organen und Geweben ab (wie Gehirn, Augen, Nieren, ...). Dadurch entstehen zunehmend Zellschäden und Funktionsstörungen – und entsprechende Symptome, je nachdem, welche Organbereiche bereits kupferbelastet sind.

Häufigkeit

Morbus Wilson zählt zu den seltenen Erkrankungen. Im Durchschnitt tritt die Erbkrankheit bei einem von 30.000 Einwohnern auf. In den USA zum Beispiel gibt es schätzungsweise 600 Morbus-Wilson-Patienten.

Der Gendefekt selbst kommt jedoch deutlich häufiger in der Bevölkerung vor: Etwa einer von 90 Einwohnern trägt eine einzelne Kopie des Gens – erkrankt also nicht an Morbus Wilson, kann den Gendefekt aber an seine Nachkommen weitergeben.

Kommt Morbus Wilson zur Ausprägung, macht sich die Kupferspeicherkrankheit in der Regel erstmals im Alter von 5 bis 45 Jahren bemerkbar, am häufigsten jedoch zwischen dem 13. und 24. Lebensjahr.

Historisches

Benannt wurde Morbus Wilson nach Samuel Alexander Kinnier Wilson. Der britische Neurologe beschrieb 1912 als Erster die in manchen Familien gehäuft auftretenden Symptome. Dass die Symptome mit einer Störung des Kupferstoffwechsels zusammenhängen könnten, war damals jedoch noch nicht bekannt und wurde erst Jahre später vermutet.

Im Jahr 1993 ließ sich schließlich nachweisen, dass das Gen ATP7B (das sogenannte Wilson-Gen) die Ursache der Erkrankung ist und bei Betroffenen dort ein Defekt vorliegen muss. Dieses auf Chromosom 13 lokalisierte Gen dient sozusagen als Blaupause für das "Wilson-Protein", das eine wichtige Rolle im Kupferstoffwechsel spielt.

Allerdings ist es nicht immer derselbe Gendefekt, der Morbus Wilson auslöst. Für das Wilson-Gen sind inzwischen über 350 verschiedene Veränderungen (Mutationen) bekannt. Die Vielzahl an möglichen Mutationsstellen ist mit ein Grund dafür, dass Gentests zur Diagnose des Wilson-Syndroms meist nur dann zum Einsatz kommen, wenn es in der Familie bereits nachweislich andere Krankheitsfälle gab.

Morbus Wilson: Symptome

Morbus Wilson kann sich durch ganz verschiedene, teilweise eher allgemeine Symptome bemerkbar machen. Welche Symptome bei der Kupferspeicherkrankheit auftreten, hängt davon ab, welche Körperbereiche von der Kupferüberladung betroffen sind (z. B. Leber, Gehirn, Augen, Nieren, ...) und wie weit die Erkrankung bereits fortgeschritten ist.

Mögliche Beschwerden bei Morbus Wilson sind zum Beispiel:

• Müdigkeit
• Erschöpfung
• Appetitlosigkeit
• Bauchschmerzen
• Gelbfärbung der Haut und Schleimhäute (Gelbsucht)
• häufige blaue Flecke
• Flüssigkeitsansammlung in Beinen oder Bauchraum (Ödeme)
• neurologische Beschwerden, wie:
  • Probleme beim Sprechen
  • Schluckstörungen
  • Probleme mit der Körperkoordination
  • unkontrollierte Muskelbewegungen, Zittern (Tremor)
  • versteifte Muskeln
• psychische Veränderungen, wie:
  • Aufmerksamkeits- bzw. Konzentrationsstörungen
  • Depressionen
  • Stimmungsschwankungen
• Nierenprobleme, wie:
  • Eiweiß im Urin (Proteinurie)
  • Nierensteine
• Veränderungen an den Augen, wie:
  • Kayser-Fleischer-Kornealring: Kupfereinlagerungen in der Hornhaut, die sich optisch durch einen bräunlichen Ring am äußeren Irisrand bemerkbar machen
  • Sonnenblumenkatarakt: Kupferablagerungen in der Linse

Morbus Wilson macht sich etwa im Alter von 5 bis 45 Jahren das erste Mal durch Symptome bemerkbar, am häufigsten jedoch im Alter von 13 bis 24 Jahren.

Morbus Wilson geht immer mit Leberschäden einher. Diese treten bereits bei sehr jungen Patienten auf. Erste neurologische Beschwerden zeigen sich meist nach dem 10. Lebensjahr. Bei etwa 4 von 10 Betroffenen stehen neurologische Probleme im Vordergrund der Erkrankung.

Morbus Wilson: Diagnose

Die Symptome von Morbus Wilson sind häufig recht allgemein und ähneln zum Teil auch denen anderer Erkrankungen (z. B. einer Hepatitis). Daher ist die Diagnose häufig schwierig zu stellen – die Kupferspeicherkrankheit wird oft nicht sofort erkannt.

Neben den Symptomen geben verschiedene Untersuchungsmethoden Hinweise, ob es sich um Morbus Wilson handeln könnte, so zum Beispiel:

• Blutuntersuchungen:
  • Leberwerte
  • Kupfergehalt
  • Caeruloplasmingehalt
• Urinuntersuchungen (24-Stunden-Sammelurin):
  • Kupfergehalt
• Augenuntersuchungen:
  • Bei Menschen mit Morbus Wilson zeigt sich häufig eine typische goldbraune Färbung der Hornhaut, der sogenannte Kayser-Fleischer-Kornealring. Dieser entsteht durch Kupferablagerungen im Auge.
  • In manchen Fällen entwickelt sich auch ein sogenannter Sonnenblumen-Katarakt. Das sind Kupferablagerungen in der Linse, die das Sehen jedoch nicht beeinträchtigen.
• Leberbiopsie: Mit einer feinen Nadel kann man eine Gewebeprobe (Biopsie) aus der Leber entnehmen und den Kupfergehalt feststellen lassen.
• Gentest: Gentests kommen in der Regel nur zum Einsatz, wenn in der Familie bereits Fälle von Morbus Wilson bekannt sind.
• Bildgebende Verfahren, z. B. Magnetresonanztomografie, Sonografie, können Veränderungen in Organen zeigen.

Tabelle: Wichtige Laborwerte bei Morbus Wilson

Morbus Wilson: Therapie

Bei Morbus Wilson kommt es zu Beschwerden, weil sich im Körper zu viel Kupfer ansammelt. Ziel der Behandlung ist es daher, das überschüssige Kupfer aus dem Körper zu entfernen und die Aufnahme von Kupfer über die Nahrung zu verringern.

Medikamente

Als erste Therapie-Maßnahme kommen bei Morbus Wilson in der Regel sogenannte Kupferkomplex- oder Chelatbildner zum Einsatz. Das sind Wirkstoffe, die mit dem in Organen und Geweben abgelagerten Kupfer einen Komplex eingehen und so wieder in den Blutkreislauf gelangen können.

Die Nieren filtern die Kupferkomplexe dann aus dem Blut heraus, sodass das Kupfer mit dem Urin abgeben werden kann und der Körper nach und nach "entkupfert" wird. Außerdem sollen Zinksalze verhindern, dass sich erneut Kupfer im Körper ansammelt.

Menschen mit Morbus Wilson müssen zeitlebens Medikamente einnehmen und dürfen die Einnahme nicht für einen längeren Zeitraum unterbrechen.

Blut- und Urinwerte sollten während der medikamentösen Therapie halbjährlich beziehungsweise zu Beginn der Therapie auch häufiger untersucht werden.

D-Penicillamin

Zur Behandlung kommt bei Morbus Wilson vor allem der Wirkstoff D-Penicillamin (DPA) zum Einsatz. D-Penicillamin zählt zu den Chelatbildnern und soll die übervollen Kupferdepots im Körper leeren.

D-Penicillamin kann jedoch verschiedene Nebenwirkungen haben, wie zum Beispiel:

• Hautausschläge
• Magen-Darm-Beschwerden
• gestörte Blutbildung (sogenannte Knochenmarkshemmung)
• Verstärkung der neurologischen Beschwerden
• nephrotisches Syndrom (Erkrankung der Nierenkörperchen)
• Autoimmunerkrankungen, wie:
  • Lupus erythematodes
  • Myasthenia gravis
  • Goodpasture-Syndrom

Durch die Einnahme von D-Penicillamin entsteht in der Regel auch ein Vitamin-B₆-Mangel, der durch Nahrungsergänzungsmittel ausgeglichen werden sollte.

Trientin

Der Wirkstoff Trientin (Triethylentetramin) wirkt ähnlich als Chelatbildner wie D-Penicillamin, hat aber weniger Nebenwirkungen. Allerdings können sich auch hier die neurologischen Probleme verstärken.

Zinksalze

Durch Zinksalze wie Zinksulfat oder Zinkacetat nimmt der Körper weniger Kupfer aus der Nahrung auf. Denn Zink stimuliert die Produktion eines metallbindenden Eiweißes in den Zellen der Darmschleimhaut: das sogenannte Metallothionein. Dieses Eiweiß bindet Kupfer, das vom Nahrungsbrei in die Darmzellen aufgenommen wird und nimmt ihm dadurch seine giftige Wirkung.

Der Komplex aus Kupfer und Metallothionein verbleibt in den Darmzellen, bis diese im Rahmen der normalen Zellerneuerung absterben. Beim Untergang der Darmzellen wird der Kupferkomplex wieder ins Darminnere freigesetzt und wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Daneben steigern Zinksalze auch in Leberzellen die Metallothionein-Produktion, sodass auch in der Leber gespeichertes Kupfer gebunden und "entgiftet" werden kann.

Zinksalze kommen meist zum Einsatz, nachdem der Körper mithilfe von Chelatbildnern entkupfert wurde. Als Nebenwirkung kann es bei der Einnahme von Zinksalzen anfangs zu Magenbeschwerden kommen.

Kupferarme Ernährung

Neben der regelmäßigen Einnahme der Medikamente ist es bei Morbus Wilson wichtig, sich möglichst kupferarm zu ernähren beziehungsweise kupferreiche Nahrungsmittel nicht in großen Mengen zu verzehren. Eine komplett kupferarme Ernährung ist jedoch nicht notwendig und auch nur schwer durchführbar.

Einen hohen Kupfergehalt haben zum Beispiel Lebensmittel wie:

• Innereien (z. B. Leber)
• Schalentiere/Meeresfrüchte
• Pilze
• Nüsse
• Kakao/Schokolade
• Rosinen

Andere mögliche Kupferquellen sind:

• Leitungswasser: Leitungswasser enthält auch Kupfer, normalerweise ist das jedoch kein Problem für Betroffene. Bei Morbus Wilson sollte der Kupfergehalt von Trinkwasser möglichst unter 0,1 Milligramm pro Liter (mg/l) liegen.
  Wie viel Kupfer das Leitungswasser enthält, können Sie beim örtlichen Wasserwerk erfragen. Laut EG-Richtlinien darf der Kupfergehalt einen Grenzwert von 2 mg/l nicht überschreiten. In der Regel liegt der Gehalt jedoch deutlich niedriger, in Köln z. B. unter 0,02 mg/l, in Hamburg bei 0,005 mg/l.
  Falls im Haus Kupferrohre verwendet werden, kann das Leitungswasser allerdings deutlich mehr Kupfer enthalten. In solchen Fällen kann es sinnvoll sein, das Leitungswasser auf seinen Kupfergehalt prüfen zu lassen bzw. auf Mineralwässer mit niedrigem Kupfergehalt auszuweichen.
• Nahrungsergänzungsmittel: Nahrungsergänzungsmittel wie Vitaminpräparate können viel Kupfer enthalten.
• Kochgeschirr: Kochgeschirr kann kupferhaltig sein und das Spurenelement ans Essen abgeben. Menschen mit Morbus Wilson sollten daher vorzugsweise Kochgeschirr aus Edelstahl oder Glas verwenden.
• alternativmedizinische Tees: Ayurvedische Tees oder Tees, die im Rahmen der traditionellen chinesischen Medizin zusammengestellt werden, sind mit Vorsicht zu genießen, denn sie können kupferreich sein.

Allein über die Ernährung lässt sich die Kupferanreicherung bei Morbus Wilson jedoch nicht regulieren.

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Operationen

Im Falle eines Leberschadens kann eine Lebertransplantation notwendig werden. Danach reichert sich im Körper kein Kupfer mehr an, da die neue (gesunde) Leber funktionsfähiges Wilson-Protein herstellt. Nach einer erfolgreichen Transplantation gelten Betroffene daher als geheilt.

Morbus Wilson: Verlauf

Wird Morbus Wilson frühzeitig erkannt, lässt sich die Erkrankung gut behandeln: Mit einer kupferregulierenden Therapie bilden sich die Beschwerden (ausgenommen Leberschäden) in der Regel vollständig zurück und Betroffene können häufig ein normales Leben führen. Vorausgesetzt, sie nehmen die Medikamente zeitlebens ein.

Konnte die Diagnose Morbus Wilson gestellt werden, bevor sich die Krankheit durch Symptome äußert, lässt sich durch die (lebenslange) Therapie mit Zinksalzen meist verhindern, dass die Kupferspeicherkrankheit zum Ausbruch kommt.

Ohne Behandlung schreitet Morbus Wilson unaufhaltsam fort. Durch die zunehmende Kupferablagerung entstehen immer mehr Schäden im Körper, bis diese schließlich nach etwa 4 bis 8 Jahren lebensbedrohliche Ausmaße annehmen.

Komplikationen

Im Verlauf von Morbus Wilson kann es zu Komplikationen kommen, insbesondere, wenn die Erkrankung nicht behandelt wird. Mögliche Komplikationen sind zum Beispiel:

• Leberzirrhose: Die Leberzellen versuchen, die durch das Kupfer entstehenden Gewebeschäden zu reparieren. Dabei vernarbt und verhärtet die Leber zunehmend, wodurch ihre Funktion auf Dauer beeinträchtigt wird.
• Leberversagen: Ein Leberversagen (Leberinsuffizienz) kann plötzlich auftreten oder sich über Jahre entwickeln. Ist das Leberversagen bereits weiter fortgeschritten, kann eine Lebertransplantation erforderlich werden.
• neurologische Beschwerden: Mit geeigneter Therapie bessern sich normalerweise mögliche neurologische Probleme. In manchen Fällen treten jedoch auch trotz einer Behandlung weiterhin neurologische Beschwerden auf oder verstärken sich durch die Medikamente.
• Nierenprobleme: Morbus Wilson kann die Nieren schädigen. Mögliche Folgen sind Nierensteine oder eine hohe Aminosäurenkonzentration im Urin.
• psychische Veränderungen: Im Laufe der Erkrankung kann es zu psychischen Veränderungen kommen, wie etwa:
  • Persönlichkeitsveränderungen
  • Depressionen
  • manisch-depressiver Erkrankung
  • Psychose